6月7日，樂普生物全資子公司上海美雅珂提交的靶向組織因子（tissue factor，TF）的抗體偶聯(lián)藥物MRG004A的新藥臨床試驗申請（IND）獲得CDE承辦受理。MRG004A是全球為數(shù)不多的進(jìn)入臨床開發(fā)階段的TF ADC藥物，其在美國的IND申請于今年2月已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，正在開展針對TF陽性晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的I期研究，如今也是國內(nèi)第一個申報臨床的TF ADC藥物。

組織因子是一個參與凝血的跨膜蛋白，但是在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)TF的異常高表達(dá)。TF的異常表達(dá)通常與腫瘤生長、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移和臨床治療預(yù)后差相關(guān)，因此被認(rèn)為是一個有吸引力的癌癥治療靶點，有望滿足多種實體瘤的未滿足臨床需求。

一系列論文報道的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，TF在多種實體瘤中存在陽性表達(dá)，比如宮頸癌陽性率100%，非小細(xì)胞肺癌為34%~88%，子宮內(nèi)膜癌為14%~100%，前列腺癌47%~75%，卵巢癌75%~100%，食管癌43%~91%，膀胱癌78%[1]。

全球范圍內(nèi)針對TF這一靶點的在研新藥項目比較稀少，在研的TF ADC藥物也僅有3款，中國目前公開披露的也只有樂普生物/美雅珂一家開發(fā)靶向TF的ADC藥物。全球目前尚無任何靶向TF的藥物獲批上市，開發(fā)進(jìn)度最快的是Genmab/ Seagen聯(lián)合開發(fā)的tisotumab vedotin，同樣也是一款抗體偶聯(lián)藥物。

全球在研TF ADC藥物

來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫

與tisotumab vedotin采用的通過鏈間硫醇基團(tuán)的傳統(tǒng)偶聯(lián)技術(shù)不同，MRG004A是樂普生物/美雅珂基于從Synaffix引進(jìn)的GlycoConnectTM定點偶聯(lián)技術(shù)和HydraSpaceTM極性間隔技術(shù)開發(fā)的一款創(chuàng)新ADC藥物。

該項技術(shù)對偶聯(lián)部位具有精準(zhǔn)控制，可以降低藥物在血液循環(huán)中脫落風(fēng)險和毒性，具有更寬的治療窗口。

在臨床前研究中，MRG004A已經(jīng)在攜帶Kras G12V突變的胰腺癌及卵巢癌等多個動物模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，顯示出了較好的臨床應(yīng)用潛力。

來源：樂普生物招股書

進(jìn)度最快的TF ADC藥物Tisotumab vedotin的首個適應(yīng)癥是宮頸癌，其在美國的上市申請于今年4月獲得FDA受理，適用于化療期間或化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者。該申請已經(jīng)獲得了FDA授予的優(yōu)先審評資格，將在2021/10/10迎來FDA的審批決定。ESMO2020大會公布的一項關(guān)鍵II期innovaTV 204研究結(jié)果顯示，tisotumab vedotin作為單藥可為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)宮頸癌患者提供具有臨床意義和持久的客觀緩解，ORR為24%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.3個月。

鑒于MRG004A在臨床前研究中顯示出的良好安全性數(shù)據(jù)和治療潛力，也期待中國公司研發(fā)的TF ADC藥物能夠在后續(xù)臨床開發(fā)中取得出色的數(shù)據(jù)。

參考資料

[1]Johann S de Bono , Nicole Concin , David S Hong，et al. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):383-393.

文章來源：醫(yī)藥魔方